地球は、ド派手に裏切られる。
NYに本部を置く最高機密機関「メン・イン・ブラック」(MIB)、所属するエージェントたちはブラック・スーツとサングラスに身を包み、地球に生息するエイリアンが犯罪や侵略行為を行わないように監視し取り締まっている。
エリート新人女性エージェントMは、エージェントOに命じられロンドンへ。ロンドン支部での初ミッションはMIB内部に潜伏するスパイを摘発する事だ。
上官のハイTの指令に従い、イケメンチャラ男だが敏腕のエージェントHとチームを組み捜査を開始。
何にでも擬態しエージェントの姿にも化けることができるエイリアンを探すため、イギリス、フランス、モロッコと世界各国で捜査を進める二人に危機が迫る。既にスパイ側が先手を打ち、二人を抹消する裏工作を始めていたのだ。
逆にMIBに追われる身となり、すべてのエージェントが信用できない状況の下、追い詰められていく二人だがー
地球に生息するエイリアンを監視する秘密組織「MIB」のエージェントたちの活躍を描く人気SFアクションコメディ「メン・イン・ブラック」シリーズの4作目。
主演は、過去3作のウィル・スミス&トミー・リー・ジョーンズから、「マイティ・ソー バトルロイヤル」でもタッグを組んだクリス・ヘムズワース&テッサ・トンプソンへとバトンタッチ。